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美国科学家创造含人造碱基的新生命体 向“人造生命”迈出重要一步

2017-12-01 14:37:40

数十亿年来,所有天然生命的DNA都只有4个“字母”:ATCG。数年前,美国科学家创造了两种“新字母”,并把它们引入了大肠杆菌中。

但当时还没有生物体“认识”这两种新字母,它们要么排斥新的碱基,要么直接死去。

最近,美国研究者在这项“创造人工生命”的工作中迈出重要一步,他们培养出了一种包含人工碱基的活生命体。这个新型生命体能合成全新的蛋白质。

《科技日报》网站11月30日报道, 英国《自然》杂志29日发表的一篇论文中,美国斯克里普斯研究所公布了合成生物学最新进展,他们培育了一种既能存储又能检索的人造遗传信息的半合成生物体,其生成非天然改造蛋白质,效率与天然几无差距。

该成果将成为人们创造新蛋白质和新功能的平台,但合成生物学目前的快速发展却引发了担忧,这种新科技被形容为“双刃剑”,既可以用于新药制造造福人类,也可能被用于隐藏信息用于一些不可告人的目的。

细胞吸收两种非天然氨基酸PrK和pAzF,合成的蛋白质发出绿色荧光

遗传密码由腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶4种核苷酸组成,它们成对形成了DNA双螺旋的“台阶”。在2014年,斯克里普斯研究所科学家弗罗伊德·洛姆斯伯格及其同事,培育出大肠杆菌的一种半合成菌株,除了4种天然核苷酸,还含有一个扩展的遗传密码,其中包含两种非天然核苷酸。该细菌可以维持并再生经过改造的遗传密码,但人们当时并不清楚这种非天然的核苷酸,能否像正常DNA一样编码蛋白质。

现在,洛姆斯伯格团队的成果表明,该细菌既能储存也能检索遗传信息,可以转录非天然核苷酸,从而合成包含非天然氨基酸的蛋白质,且效率较天然状态无显著差距。团队认为,该细菌可以作为一种平台来创造新的蛋白质和新功能。

罗梅斯伯格说:“这是一个细胞首次利用G、C、A或T以外的东西(碱基)来转化蛋白质。”

新合成的碱基对d5SICS - dNaM(上)与“普通”的C-G碱基对(下)

研究人员表示,创造生物体以生成非天然的改造蛋白质,是合成生物学长久以来的一个目标,现在这个半合成生物体,已能够制造包含非天然氨基酸的蛋白质。此次成果一方面为科学家运用非天然氨基酸来设计新型蛋白质铺平了道路,另一方面也为创造新型疗法、塑料和其它材料指明了方向。

洛姆斯伯格说,“未来这一技术将大有可为”。在尚未发表的成果中,该团队将非天然碱基插入了能够提高细菌对抗生素耐药性的关键基因中,含有非天然碱基对的细菌对青霉素类药物更敏感。

一直以来,有相当多的人对合成生物学目前的快速发展表示担忧,他们认为这种“新型生物”未来可能会从实验室中逃逸,在伦理角度和现实社会中都将造成无法预料的后果。麻省理工学院林肯实验室生物工程师认为,该技术所造成的影响远不止为制造全新功能的蛋白提供捷径。就像一把双刃剑,新的碱基既然可以用来储存信息,那么它们也可以被用于隐藏信息用于一些不可告人的目的。

《科技日报》网站总编辑对此评论称,在进化史中经历了十亿年之久的过程,加入人工干预会怎样?斯克里普斯研究所培育的是一种全新的生命形式,不存在于自然界中,“离经叛道”必然招致批评。然而,人类延伸DNA生物学,并不是为了彰显自己的技术力量,未来科学家们可以借此研发出新药,以及开发出以前不能想象的新型纳米技术,其还将在更多的领域发挥潜力,惠及人类。

关于两种人造新碱基,观察者网早在2014年就做过头条报道,现重刊以供读者参考:

观察者网2014年5月报道截图

一夜之间,科学家彻底改变了地球的生命史。在漫长的岁月中,所有生命的遗传密码只有两对碱基组合,现在,人类合成了第三对。5月7日,权威科学杂志《自然》期刊在线发表了美国加州斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute ,TSRI)的这项研究。虽然这对新碱基目前仅与自然界复制系统“兼容”,还不能制造蛋白质,但这一突破打破了已有的构造规律,带给我们无尽的想象,从研制新药到创造另一种生命,一切皆有可能。

生命语言太贫乏——上帝不在乎,我们在乎

自然界的遗传语言只有4个字母,即构成DNA的4种碱基:A、T、C、G,其中A与T、C与G两两配对。此外还有一种碱基U只出现在RNA里,取代T在DNA中的角色。(RNA中有D、I等稀有碱基,但极为罕见)虽然生物丰富多彩,但一切多样性归根结底都由两对碱基承载。几十亿年来,似乎还没有什么生物对此提出“异议”,但人类显然有自己的想法。

美国科学家合成新碱基可体内复制

最迟在上世纪60年代,已经有科学家在思考,生命是否能用其他化合物存储遗传信息。但直到1989年,人类才获得实质性突破。瑞士联邦技术中心的斯蒂芬·本纳(Steven Benner)将特殊形式的C和G碱基(iso-C,iso-G)加入DNA。这些碱基被研究者称为“滑稽字母”,但结果毫不滑稽、相当振奋人心——DNA在试管中能自我复制,并能转录成RNA,合成蛋白质。

近些年来,还有不少关于“新碱基”的报道。但它们要么是不能在体内稳定复制的人工碱基,要么是在生物体内从“普通”碱基修饰而来,在严格意义上,都不是真正的“新碱基”。

这怎么能让科学家们满足呢?新研究的通讯作者、美国加州斯克利普斯研究所的化学家弗洛伊德·罗姆斯伯格(Floyd Romesberg)有更大胆的想法:制造全新的碱基。“如果英语只有四个字母,也许你有三个辅音和一个元音,也许可以写几个词,用它讲几个粗糙的故事。但如果多几个字母,你就能写更多东西,储存更多的信息,就能写更有意思的词,更大的词,更复杂的词,更微妙的词,更好的故事。”

所以他致力于添加新的字母。“倒不是说我觉得生命‘需要’更多的遗传信息,但是我认为,如果我们给生命以使用更多字母的能力,我们对它的理解会深入很多。”

“这非常激动人心。”得克萨斯奥斯汀大学的罗斯·泰尔(Ross Thyer)在《自然》上发表评论说,“从试管到活细胞是巨大的进步。”他说现在科学家可以探究一些基本问题了——比如,为什么生命只使用了这四种碱基。

科学家的“上帝之手”

拜科学家之赐,人类有望解答更多的“上帝之问”,但这一切得来不易。罗姆斯伯格介绍说,他们研究新碱基已经有15年。

他们先人工合成各种碱基类似物,然后测试产物是否能被负责复制DNA的聚合酶识别。在约300种化合物中,筛选出了60种候选者。从2008年开始,该团队试图从候选者里寻找全新的“碱基配对”,在3600种组合中,他们发现d5SICS和dNaM很有希望,将其命名为X和Y。实验证明,这对人造碱基在试管中能自我复制,而且被转录成了RNA。不过,它们的配对有些勉强,不是像普通碱基那样靠氢键绑定,而是靠疏水作用。

虽然使用了X和Y的代号,但是罗姆斯伯说,“这挺尴尬的,我们的名字糟透了。d5SICS和dNaM这名字只是非常复杂的化学名的简写。”罗姆斯伯解释道,因为他的实验室过去几年里探索了如此多的新碱基,“我们没法给每个都起上诸如X、Y、α或者β这样可爱的名字——实在太多了。”

更大的挑战在于“体内实验”,如果新DNA不能在生物体内稳定存在并复制,那么这项研究的意义就会黯淡许多。科学家为了在移植目标——大肠杆菌上安插“卧底”,求助于某种微藻。其叶绿体的相关基因被编入大肠杆菌后,能合成特殊的转运蛋白,可将新碱基转入细菌体内。含有一对新碱基的DNA顺利进入大肠杆菌后,科学家开始给它们喂新碱基大餐,当大肠杆菌成长并分裂时,新碱基也跟着DNA一起复制。数据显示,新碱基至少复制了24轮,并维持了近一周时间。当新碱基断粮后,大肠杆菌用天然碱基替代了它们。

这显示新技术具有极高的安全性。即使有细菌逃逸到自然环境中,因为没有新碱基食物,所以注定死去或用天然碱基。

“全靠人类自己”

科学家研究新碱基并非只是为了兴趣和对生命的理解,也是为了“悬壶济世”。从来就没有救世主,新药不会从天上掉下来。新碱基的引入可以修饰生物的DNA,再利用这些生物的“肉体”,合成自然界没有、而人工方法又不易合成、提纯的药品。

开发这种扩展字母表的斯科瑞普研究所已经成立了一家公司,尝试用这一新技术研发新的抗生素、疫苗和其他产品,虽然距离实际应用还有相当的距离,毕竟对应什么氨基酸,能否被蛋白质“翻译”系统识别,都是巨大的难题。

更强大的DNA储存器或计算机也不会凭空产生。新增加两个字母,DNA计算机就有望从4进制升格为6进制,存储能力和运算能力将得到空前提升。不过,“传说中”的DNA计算机也存在不足,读写速度慢,且稳定性很难保证。

但这一小步开启了无限的未来。“有没有可能添加更多的碱基呢?”泰尔在《自然》的评论中说,“能不能用这些新零件创造出更复杂的生物呢?”

6种碱基意味着更庞大的氨基酸编码库。天然氨基酸只有20种?那么多出的名额就给人工合成的氨基酸吧。完全人造的生命或许都不再是空想。

在评论的结尾处,泰尔说,“而今的遗传学发现了一种机制,可以诞生更加丰富的生物多样性,并有可能创造更加美好的生物学未来。”

理论上,新增加的碱基将大大扩充氨基酸编码库,从而制造更多种类的蛋白质

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来源:科技日报等 | 责任编辑:周远方
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