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讲座丨一个从站起来开始的科研故事

2018-06-06 19:50:59

微信公号“中科院之声”(ID:zkyzswx)6月6日消息,大家下午好。今天我给大家带来的题目是“一个从站起来开始的科研故事”,我是来自于疾病神经生物课题组的博士后李奎。

站起来这件事对我们大多数人来讲,是一件简单得不能再简单的事情。但是对于一些病人来讲,他们就有点压力,因为接下来会发生不愉快的事情。给大家展示一下,有些青少年在站起来了之后就会触发一种称为阵发性运动诱发性运动障碍的疾病,它表现为四肢不自主的运动。

本文图片来自微信公号“中科院之声”

对于这一类的疾病,临床医生想寻找治疗的方法。但是怎样寻找治疗的方法,首先我们要搞清楚它究竟是怎样引起的,是遗传的因素还是由于其他的创伤。这下面有粉红色标识的就是一个病人,我们可以看到她的弟弟、表弟、父亲、姑姑,还有她奶奶曾经得过这个病个病,这就提示临床医生,这个病可能是一个遗传性的疾病。

得益于新一代的测序技术,我们可以很容易对基因组进行测序。最初绘制人类基因组草图,耗时十余年,花费一百多亿人民币。现在时代已经不同,新一代测序可以使我们在几天甚至几个小时就可以测得一个人所有的基因,且花费仅几千元人民币。所以临床医生就通过对所有的基因进行测序来寻找突变的基因。

这是我们人类所有的染色体对,其中一个来自于父亲,一个来自母亲,临床医生在16号染色体上发现了一个名为PRRT2的基因,很可能就是阵发性运动诱发性运动障碍的一个致病基因。在发现这样一个基因之后,更多的临床医生继续对这个疾病进行研究,发现这些病人的家人还会出现很多其他的症状。为了研究这些症状是不是跟这个基因有关系,临床医生也对这些病人进行了测序,最后发现这个基因突变引起的远远不只是刚才我们看到的那个疾病那么简单。它还涉及到了很多很多的疾病,比如说共济失调,就是有些人一直走不稳,有些触发癫痫,甚至有癫痫突然致死的病例报道,以及头痛等症状。如果情况更严重一点,来自于爸爸和来自于妈妈的两个基因都发生了变化,我们会看到他有智力低下、重复性刻板运动、头痛等症状。临床医生和我们合作把病因弄清楚了,接下来我们研究组主要承担后续对致病机制的研究。

我们为了研究致病机制,首先就要在动物上面建立模型。找到有这种同源基因的动物,我们首先把小鼠和大鼠的同源基因给剔除掉,就是我们所说的基因突变。但是遗憾的是,即使是把父本和母本来源的PRRT2基因都剔除掉,这些大鼠和小鼠也非常的正常,它们不会发病,并没有像人类那样有各种各样的病,它们什么病也没有,活得非常好。

但是,有一个问题摆在我们面前,难道它们真的没有任何改变吗?

我们在不给它任何操作的时候,这些鼠都看起来差不多,没有什么异常。接下来我们会给它们进行一个神经刺激,这个刺激是著名的光遗传学刺激,简单地说,就是通过蓝光影响脑里面神经元的活性。

我们用野生型鼠和基因缺陷型鼠做对比实验。野生型鼠的 PRRT2 基因功能是完整的,我们将其作为对照组;我们发现,当我们扰动基因缺陷型鼠的小脑神经元活动,可以看到它发生肢体运动的异常,也就是说,这些动物其实已经隐藏了疾病发作的一些秘密。

但是人类那么多的症状,光这一个实验动物模型显然是无法完全模拟的。也就是说,那么多的症状我们需要其它的实验动物来为我们阐明。接下来我们构建了另外一种模式动物——猴子,因为它与人的进化关系最近。

猴子 PRRT2 基因剔除模型果然不负期望,表现出各种各样的症状。正常野生型的猴子,从坐着到运动的整个过程无明显异常。但是,PRRT2基因剔除掉的食蟹猴,从趴着到运动的过程中,和人类发病的状态比较像,肢体运动是异常的。

基因剔除猴也有类似于病人的典型运动异常,如肢体扭动。猴子在自己自由运动的时候,从某一刻就开始出现一些比较刻板的运动状况,看上去好像用手在抓什么东西,其实面前是没有东西的。

病人有头痛的症状,猴模型我们也同样观察到了类似的现象。它喜欢用头抵其中一个玩具,但是它并不是因为这个玩具很舒服,而是因为它的头有点痛,它想找个地方处理一下。我们把玩具换成一片卫生纸,最后,它好像发现这个玩具其实也没多大用,然后直接把头抵到笼子地面。

文献中提到我们有些病人,他的动手能力差,而且多动。在人们给普通猴子喂食一块苹果的时候,他的反应就是,看到工作人员走了之后把苹果捡起来吃,就这么简单一个动作。但是基因缺陷猴却不那么简单,因为它的注意力没那么容易集中,它就会绕着这块苹果转很多圈停不下来。即使等它停下来了,我们也可以看见他,他的运动能力有点差,它不用手去拿,直接俯身上嘴去咬了。

有些病人有重复的一些刻板的表现,我们的基因缺陷猴也有类似症状。有工作人员接近的时候,会发生啃咬自己手臂的行为。野生型猴子看见工作人员来了,如果它害怕,它会躲到笼子的最里面去。

我的故事就讲到这里了,故事表明,我们从临床到实验所经历的一个过程,对于一个遗传性疾病,需要建立实验动物模型。找到一个理想的实验动物模型,才是研究的开始。以上是我们实验室正在进行的研究,我们现在正在紧张有序的进行相关机制的探索。

这个故事说明,在对某些人类疾病的研究中,非人灵长类动物模型有着明显的优点。

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来源:微信公号“中科院之声” | 责任编辑:吕栋
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