科工力量:“消失”两年:中国率先发现的千金藤素离新冠药还有多远?

来源:科工力量

2022-05-20 07:59

科工力量

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【文/清柠】

前言

“没想到大家反应会这么大。”

就读于北京化工大学(后文简称“北化”)的徐正(化名)对于“千金藤素”带来的轰动并不理解。在他眼里,上一次母校出名还是校长严肃地表达科研的艰辛。学校这次能在千金藤素的开发上申请专利,也只是学术上的简单落地。媒体上针对“千金藤素”的后续讨论,更是超过了他的想象。

5月13日,微信公众号“北京化工大学”转载《科技日报》头版报道:该校生命科学与技术学院童贻刚教授团队发现新冠治疗新药千金藤素,并获得发明专利授权。专利说明显示,10uM(微摩尔/升)的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍。

这篇文章不但引发了媒体的关注,也引发了投资市场的震动:包括华北制药,步长制药,千金药业和生物谷在内的一种企业,短时间内均迎来了股价暴涨。这些企业中,带有“千金”两字的千金药业不得不发出声明,表示公司业务与千金藤素无关,一度让人哭笑不得。

但是在徐正看来,媒体的关注,并不会推动千金藤素的后续开发。

“童院长很辛苦,需要的是企业对接和合作,而不是几家媒体的采访。”

01 “老药新用”,学术认可

千金藤素的新发现,实际是童贻刚团队“老药新用”项目的结果。早在1934年,日本药学家藤平三郎就从头花千金藤中提取出了千金藤素。这款药物最早用于结核病治疗,但是效果并不理想。不过在后续的药物试验中,研究人员发现,这款药物可以促进骨髓组织增生,升高白细胞,适合治疗白细胞减少症。在后来的应用中,千金藤素也就成为了一个辅助药物,治疗肿瘤放疗和化疗引发的白细胞下降。徐正表示,童贻刚团队对千金藤素的开发源于2020年。“一开始是科技部有病毒溯源项目,童院的团队参与攻关。他们发现的是穿山甲冠状病毒,跟新冠病毒长得比较像,而且不传染人。所以就在这个病毒的基础上,筛选有效的化合物开发药品。”童贻刚也在5月16日的媒体直播中表示,当时筛选出的穿山甲冠状病毒xCoV,与新冠病毒的刺突糖蛋白(S蛋白)同源性高达92.5%,而且与新冠病毒感染细胞的受体相同,作为研究样本最合适。他们通过将这类冠状病毒跟2406种临床批准药物对比后,筛选出了千金藤素、塞拉菌素和盐酸甲氟喹这三种有效化合物。

童贻刚团队论文

2020年3月,童贻刚团队发布的论文线上发布于《中华医学杂志》。一个月之后,日本国立传染病研究所胁田隆字团队引用了他们的结果,将千金藤素与奈非那韦进行了联用,发现在模拟静脉给药的情况下,两者能够“相辅相成”,增强药效(单用后病毒RNA下降到原来的6%,联用会下降到0.07%)。在此基础上,美国芝加哥大学Drayman等人在Science发表论文,将多种药物进行对照,发现在同样的起效标准下,瑞德西韦需要使用0.72微摩尔,但是千金藤素仅需要0.1微摩尔。千金藤素显然具有很大的开发潜力。

第一排左一为瑞德西韦,左二为千金藤素

徐正表示:“很多人表示千金藤素是在体外得到的结果,没有参考价值。但是从过去的经验看,千金藤素有很多的应用,不良反应主要是胃肠道反应。在不考虑临床试验资源的前提下,风险实际上是可控的,至少还有讨论的空间。”

也就是说,从学术角度看,千金藤素的开发一路顺风。

02 临床开发,迟滞不前

但是从产业角度看,千金藤素的开发却变成了“半路失踪”。“千金藤素概念股”企业中,华北制药曾在2020年与童贻刚课题组联合招聘博士后,目标是针对新冠病毒药物的合作研发。但是北化公布的专利中,并没有出现华北制药。

有华北制药研发人员向媒体表示,华北制药和北化的课题审批未通过,未参与后续研究,因此错过了千金藤素的开发。“我觉得很委屈,因为当时确实发现千金藤素很有效。”

徐正表示,童贻刚团队申请专利,也不代表千金藤素能够进入临床:“这次申请的专利是适应症专利,限制药品的用途。但是从药企的角度看,化合物的专利更重要。”

按照他的说法,企业掌握独一无二的化合物专利,可以更好地借助技术优势盈利。但是千金藤素是非常成熟的老药,既可以化学合成又可以从大自然提炼,没有独特优势。企业就算花费大量的成本进行复杂的临床试验,也会因为没有市场优势入不敷出。另一方面,证明药物效果的临床试验,仅靠学校也很难完成,因为试验期间需要组织患者,完成审批,组织伦理委员会,这些成本单靠研发团队也很难覆盖。

千金藤素专利的另一个申请者范华昊教授坦言:“为什么没有上市推临床,因为没有钱。千金藤素是老药新用,虽有适应症专利,没有化合物专利。企业都很谨慎,因此需要政府扶持引导。”

相比起国内企业的谨慎,国外企业的胆子似乎更大。2021年11月,加拿大药物公司PharmaDrug与FDA完成了Pre-IND会议,推动改良版千金藤素药物PD-001在轻中度COVID-19患者中的临床研究。根据PharmaDrug的规划,他们正在申请FDA的加速审批,并在2022年下半年启动临床研究。大洋彼岸关注的,则是千金藤素在资本市场上的风浪。在《科技日报》的报道之后,国内股市迅速出现了“千金藤素概念股”,这当中包括与童贻刚相关的华北制药;名字中带有“千金”二字的千金药业;拥有千金藤素生产批文的生物谷和云南制药;以及步长制药等企业。这些企业无一例外在5月16日达到了涨停,其中生物谷一家企业的涨幅就达到了30%。

国内拥有千金藤素生产批文的四家企业

但是去掉被“误会”的华北制药和千金药业,我们就会发现,对企业而言,千金藤素都是已经停产的“老药”:生物谷在2004年后未再继续生产千金藤素片;云南白药仅仅拥有批文,近期并未生产千金藤素;步长制药则是拥有千金藤素的专利,并未进行生产和销售。面对企业的涨停,童贻刚在直播中显得有些无奈:“资本市场的事情与我们无关,事实上在我们看来,目前国内买不到这个药。几乎所有企业只有生产批号,没有在生产这个药,没有真正相关概念的企业。”

03 千金藤素,尚可饭否?

千金藤素面临的最大压力,在于临床试验。

一款药物的研发,不仅停留在“体外有效”,还要通过动物实验,人体实验验证药物的安全性和有效性。最终还要通过监管部门的审批。在持续不断地筛选中,大量药物都可能面临失败的结局。就算上述流程完全成功,也要花费数十年的时间和上亿的临床实验,新冠药物的开发压力则更大。

与从零开发的新冠药物相比,千金藤素的开发压力相对较小。可以更快地进行动物实验和早期临床实验。但是千金藤素依旧需要经过全球范围内数千名患者的实验,才能确定药物是否有效。千金藤素能否顺利通过试验存在不确定性,而且就算通过实验,药效也会遭遇质疑。千金藤素在两年内都没能开展临床实验,未来的前景自然就成了未知数。

图为童贻刚教授团队

就在千金藤素“离奇消失”,临床研究停滞期间,国内新冠药物的开发已经全速推进。

临床研究方面,真实生物的阿兹夫定已经在中国、巴西、俄罗斯等地完成临床,部分地区结果已经报批。君实生物的VV116则在今年4月开展全球多中心III期临床研究。开拓药业的普克鲁胺也在今年4月公布了III期临床的关键数据。

在这三家临床研究进度靠前的企业中,真实生物已经与华润双鹤和新华制药在药物生产,经销开发领域签署协议。君实生物也与旺山旺水合作进行后续开发。开拓药业创始人童友之博士则表示,公司将积极推进主要国家的紧急用药EUA许可。这一表态也意味着商业化进程的后续跟进。

就算去掉这三家企业,千金藤素遇到的压力依旧不小:先声药业的SIM0417、歌礼制药的ASC11、云顶新耀的EDDC-2214以及众生制药的RAY003等产品都在进行临床研究的准备工作。如果千金藤素的临床进度依旧停滞不前,将会彻底告别商业化。

从药物机理来看,千金藤素的起效机制,是抑制病毒S蛋白与细胞结合,相当于跟病毒正面作战。但是目前进入临床的药物是RNA聚合酶(RdRp)抑制剂和3CL蛋白酶(3CLpro)抑制剂。两者在病毒的RNA和蛋白质复制阶段起效,打击的是病毒部队的“大后方”。千金藤素如何应对奥密克戎这样的新冠变异株,成为了一个新的问题。

针对公众关注的临床试验问题,童贻刚也解释了自己遇到的困难:新冠疫情暴发初期,大概有200多个新冠药同时上临床,团队的资源和资金都不够。另一方面,团队的主要任务还是科研,后续依然要接洽合作单位开展药物研发。

根据他的说法,“或许在2023年的时候该药会有‘眉目’”。

身为北化学子的徐正,却显得有些失望:与其他科研院所相比,北化具有一定的科研实力。“但是不论是校长接受采访,还是学校内部的宣传,都是强调学校克服了多少困难,完成了多少项目。把科研项目对接社会,一直是学校的短板。这次千金藤素也是一样的逻辑,虽然很努力,但是没有在产业上有真正的产出,我不想看到学校错过机会。”

他的疑虑,也展示了“千金藤素”事件的另一面:尽管国内院校推动了千金藤素的研发,但是面对临床实验需要的大量成本,学术团队心有余力不足,需要社会力量的推动。然而在“老药新用”和临床实验的风险下,国内医药企业踌躇不定,很难下定决心投入资源,导致研究停滞不前。

千金藤素需要临床试验证明自己,研发团队却无法证明千金藤素,二者似乎正在变成一个死结。

他表示,“一直以来,我们都很努力。但是努力是在学校说的,社会想要的是结果。”

责任编辑:王里嘉
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